2022年1月14日，来自美国拉霍亚免疫学研究所的Klaus Ley团队在Science杂志上发表了一篇题为Olfactory receptor 2 in vascular macrophages drives atherosclerosis by NLRP3-dependent IL-1 production 的文章，研究人员检测到小鼠血管巨噬细胞表达嗅觉受体Olfr2和所有相关的运输和信号分子：在人和小鼠的血浆中含有一种能够激活NLRP3并诱导人和小鼠巨噬细胞分泌IL-1β的脂质过氧化产物——辛醛，其浓度足以激活Olfr2和人类直系同源嗅觉受体OR6A2，提高辛醛水平会加剧动脉粥样硬化，反过来如果敲除Olfr2则能显着减少动脉粥样硬化斑块。因此，这项研究表明抑制OR6A2可能为预防和治疗动脉粥样硬化提供有前景的策略。

研究人员通过对进行西式饮食（western diet, WD）2周后的Apoe^-/- 小鼠主动脉qRT-PCR分析发现，Olfr2表达增加，而共聚焦显微镜和FACS显示Olfr2蛋白在约30%的血管巨噬细胞 (Mφ) 中表达。类似的，人类颈动脉内膜切除术样本的BiKE（Biobank of Karolinska Endarterectomy）数据集显示OR6A2、GNAL、CNGA1、RTP1和ADCY3等的表达，且OR6A2的mRNA表达水平随斑块巨噬细胞含量的增加而增加。Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）配体在动脉粥样硬化中具有已知作用【4】，研究人员观察到血管Mφ中Olfr2、Rtp1和Rtp2的表达在用TLR4激动剂LPS处理后显着增加，并在辛醛处理后进一步增强。

研究人员接着用辛醛处理小鼠骨髓来源的巨噬细胞（BMDM）并进行RNA-seq发现，Olfr2可以激活氧化应激途径，辛醛引发Olfr2介导的线粒体和细胞溶质ROS的产生，而ROS可以触发NLRP3炎性小体的形成和激活，NLRP3依赖性caspase-1直接切割和激活IL–1β，并间接导致IL-1α的释放【5-7】。IL-1β和IL-1α蛋白的释放随着辛醛剂量的增加而增加，却能被Olfr2抑制剂柠檬醛所抑制，而敲除Olfr2或Nlrp3则能显着降低大约80%的IL-1β和IL-1α释放。此外，接受Olfr2^-/-小鼠骨髓并喂食高胆固醇饮食8周的Ldlr^-/- 小鼠（HCD喂食Ldlr^-/- 小鼠以诱导动脉粥样硬化）的血管巨噬细胞显示辛醛处理后没有钙流。为了进一步探索在人类巨噬细胞（hMDM）中是否也存在这些变化，研究人员测量了hMDM中响应LPS+辛醛的Ca²⁺通量，Ca²⁺通量可以被Olfr2抑制剂柠檬醛完全消除。hMDM可以响应LPS+辛醛分泌IL-1β和IL-1α，如果用siRNA敲低OR6A2则减少IL-1β的分泌。

接下来，研究人员在动脉粥样硬化的Apoe^-/-主动脉中检测到辛醛，与总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯显着正相关，提示辛醛可能与小鼠和人类动脉粥样硬化有关。为了直接测试辛醛在体内的影响，研究人员使用了三种小鼠模型：用Olfr2^-/-或Rtp1/2^dKO骨髓重建的Ldlr^-/-小鼠；接受WT骨髓的Ldlr^-/-小鼠；用辛醛处理的Apoe^-/-小鼠。其中，喂食WD 4周的Apoe^-/-小鼠随后注射辛醛后，使得主动脉弓和根本横截面的病变大小增加了一倍以上，且能诱导血浆中TNF和IL-1β水平的增加。用柠檬醛处理后，可以减少约40%的病变大小，说明辛醛可以诱导Olfr2的激活从而加剧动脉粥样硬化。而在用Olfr2^-/-或Rtp1/2^dKO骨髓重建的Ldlr^-/-小鼠中，喂食HCD并用辛醛处理后，病变大小相对于WT骨髓重建的小鼠而言小约50%。

总的来说，这项研究表明Olfr2和人类直系同源嗅觉受体OR6A2作为辛醛受体，与TLR4共同可诱导响应辛醛的炎症小体激活，从而导致 IL-1α和IL-1β蛋白的产生和分泌。这与其他炎性细胞因子一起，可能解释了Olfr2在动脉粥样硬化小鼠模型中的巨大影响。因此，靶向OR6A2和可能的其他OLFRs的药物样小分子可能构成治疗、预防和逆转动脉粥样硬化的新治疗靶点。同期Science配发专门评述：The scent of atherosclerosis。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.abg3067

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abn4708